Hjørnestein for terapi belyset årsak til alvorlig arvelig sykdom

Alvorlig arvelig sykdom: Oppdaget årsak til AEC-syndromet

Forskere fra Tyskland og Italia har oppdaget årsaken til en alvorlig arvelig sykdom. Det livstruende ankyloblepharon ectodermal dysplasia-clefting syndromet (AEC syndrom) er derfor forårsaket av patologiske proteinaggregater. De nye funnene kan danne grunnlag for en årsakssammenheng.

Stiftelse for utvikling av nye terapeutiske tilnærminger

Mutasjoner i p63 protein fører til en rekke sykdomssyndromer, men ingen er så alvorlig som AEC syndrom, ifølge en uttalelse fra Goethe-universitetet i Frankfurt am Main.Forscher Frankfurt University, University of Naples har nå oppdaget at dette syndrom sykdommer som Alzheimers, Parkinsons eller ALS er lignende som andre p63-baserte syndromer. Med henne i tidsskriftet "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) publiserte arbeider legger de grunnlaget for utvikling av nye terapeutiske tilnærminger.

Forskere har avdekket årsaken til en alvorlig arvelig sykdom. Det dødelige AEC-syndromet er derfor forårsaket av patologiske proteinaggregater. De nye funnene kan danne grunnlag for en årsakssammenheng. (Bilde: Sven Hoppe / fotolia.com)

Forstyrrelser i embryonisk utvikling

Mange sykdommer er basert på genetiske abnormiteter som fører til funksjonsfeil av proteiner. Et velkjent og godt studert eksempel er svulster suppressor p53, hvis inaktivering er et av de første trinnene i utviklingen av kreft.

I motsetning til dette fører mutasjoner av det relaterte protein p63 til en gruppe syndromer karakterisert ved forstyrrelser i embryonisk utvikling.

p63 fungerer som en transkripsjonsfaktor i epidermale stamceller og regulerer deres utvikling og spredning.

Mutasjoner i et bestemt område av proteinet forårsaker livstruende ankyloblepharon ectodermal dysplasia-clefting syndrom (AEC syndrom).

Barn er født med spalt leppe og gane

AEC-syndromet, også kjent som Hay Wells syndrom, er "en autosomal dominerende sykdom", ifølge portalen til selvhjelps-gruppen Ectodermal Dysplasia e.V.

Sykdommen kjennetegnes blant annet av at barn er født med spalt leppe og gane og vedvarende tap av epidermis (erosjoner), som kan sammenlignes med alvorlige forbrenninger.

"Hodet hår av de berørte er tynn og wiry. Øyevipper er sparsomme eller helt fraværende. Neglene kan mangle eller misformes, "skriver selvhjelpsgruppen.

Og: "Noen lider lider av kronisk hodebunnsdermatitt, som er veldig vanskelig å behandle og kan føre til arr og hårtap."

Individuelle symptomer på sykdommen kan kirurgisk repareres eller lindres. En tilnærming til behandling av opprinnelsen var imidlertid tidligere umulig på grunn av mangel på forståelse av de muterte p63-molekylene.

Ny vei til en lovende behandling

Mutasjonene som forårsaker AEC-syndromet er begrenset til to domener av p63 og overlapper ikke de andre p63-assosierte syndromene.

Disse domenene anses å være plattformer for protein-protein-interaksjoner, og det er derfor antatt at sykdommen utløses av tap av bindende partnere.

"I stedet, kan bli vist at mutasjoner for å eksponere hydrofob aminosyre-sekvenser resultere, og disse akkumuleres i cellen og stort, ustrukturert komplekser skjema", forklarer Prof Volker Doetsch Institute for Biophysical Chemistry, Goethe Universitet.

På denne måten mister mutanten p63 sine funksjoner som stamcellefaktor. Lignende typer proteinaggregater er også årsaken til andre sykdommer som Alzheimers, Parkinsons eller ALS.

For å illustrere den nye mekanismen i detalj, var mange forskjellige biokjemiske, biofysiske og cellebiologiske metoder samt en musemodell av syndromet nødvendig.

En suksess som bare var mulig gjennom det tette og tverrfaglige samarbeidet med gruppen av prof. Caterina Missero fra University of Naples.

I tillegg kunne forskerne vise at p63 gjenvinner sin funksjon ved å oppløse aggregatene. Dette åpner opp en ny vei til lovende behandling av årsakene til AEC-syndromet. (Ad)